肺癌是台灣女性和男性癌症死因之第一和第二位。已知抽菸是肺癌的主要致病原
因。歐美國家之肺癌患者大多為抽菸者 (>85%)，但是台灣有過半之肺癌患者為
不抽菸者，因此抽菸並無法完全解釋台灣肺癌之發生。因此有些環境因子已發現
與不抽菸之肺癌發生有關，例如二手菸、烹調油煙、蚊香和人類乳突病毒感染等。
即使國際癌症研究機構認定鎳與鉻為已知人類致癌物，但是許多動物模式之研究
並無法證實其致癌性，僅在一些職業醫學之流行病學研究發現與呼吸道癌症發生
有關。本研究室在case-control 研究發現，肺癌患者較非癌症患者之肺組織有較
高之鎳與鉻的含量，推測鎳與鉻暴露可能與台灣肺癌之發生有關。另外有研究發
現鎳與鉻都會抑制DNA 修補能力而增加p53 突變之頻率。本計畫為了釐清鎳與
鉻之暴露，是否可能經由抑制DNA 修補能力而增加p53 和EGFR 發生突變而參
與肺癌之形成。本研究利用石墨式原子吸收光譜分析184 位肺癌患者腫瘤週邊之
正常肺組織中鎳與鉻之含量，同時利用DNA 自動定序儀分析p53 與EGFR 基因
之突變，並以統計分析鎳或鉻之含量是否與p53 或EGFR 基因突變有關? 結果發
現p53 突變之患者的鎳或鉻含量顯著高於p53 正常之肺癌患者 (7.8±18.8 vs. 1.7±
4.5, P <0.001 for nickel; 10.5±30.4 vs. 3.5±5.7, P = 0.012 for chromium)。但是在
EGFR 突變與否之患者間，鎳與鉻之含量並沒有差異。因此鎳含量高之肺癌患者
較含量低之肺癌患者，有3.21 倍p53 發生突變之風險 (95% CI = 1.65-6.24, P =
0.001) 和2.13 倍EGFR 發生突變風險的趨勢 (95% CI = 0.88-5.17, P = 0.094)。本
研究又發現鎳含量主要與不抽菸和女性患者之p53 突變之發生有關。更有趣的
是，鎳含量與女性患者之EGFR 突變之發生有正相關性。而鉻含量則僅與不抽菸
男性患者之p53 突變有關，而與女性患者之p53 以及EGFR 突變都沒有相關性。
已知DNA 修補基因- XPC 和MGMT 甲基化與p53 突變有關。為了解XPC 和
MGMT 甲基化是否會增強鎳暴露對p53 發生突變之風險，本研究以MSP 方法分
析肺癌患者腫瘤組織之XPC 與MGMT啟動子甲基化，結果發現鎳含量高/MGMT
2
甲基化之患者的p53 突變之風險是鎳含量低/MGMT 甲基化患者的7.21 倍，若相
對於鎳含量高/沒有MGMT 甲基化之患者的p53 發生突變之風險為2.65 倍，因
此MGMT 甲基化會增加鎳對p53 發生突變之風險。總之，本計畫提出鎳暴露可
能會經由增加p53 和EGFR 發生突變之風險而參與肺癌之發生，尤其是不抽菸之
女性患者。
Our previous a case-control study showed that nickel and chromium accumulation in
lung tissues may be associated with lung cancer incidence in Taiwan. Therefore, in the
present study, we next investigated whether nickel and chromium exposure could
contribute to lung cancer development via increased the occurrence of p53 and EGFR
mutations. One hundred eighty-four adjacent normal lung tissues from lung cancer
patients were enrolled for the determination of nickel or chromium contents by
graphite atomic absorption spectrometry (GAAS). We determined p53 and EGFR
mutations in lung tumors by direct sequencing. Our data showed that nickel and
chromium contents in p53 mutated patients were significantly higher than in p53
wild-type patients. Therefore, patients with high nickel contents had 3.21- and
2.13-fold risk for the occurrence of p53 and EGFR mutations. However, the contents
of both metals were not different between EGFR-mutated and –wildtype patients.
More interestingly, nickel contents were positively correlated with EGFR mutations in
female patients, and chromium contents were associated with p53 mutation in
nonsmoking male patients, not with p53 and EGFR mutations in female patients. We
further examines whether both gene promoter methylations could increase the risk of
p53 mutation occurrence by nickel contamination. Our data showed that the risk of
p53 mutation occurrence in patients with high nickel content was increased by
MGMT promoter hypermenthlation from 2.65 to 7.21-fold. Collectively, the results
from this project appear to support nickel accumulation in lung tissues may contribute
to lung cancer development via increased p53 and EGFR mutations, especially in
nonsmoking female patients.
