子計畫五---空氣或煙霧中NOX肺纖維細胞MRC-5癌化作用機轉之探討(I)

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Title:	子計畫五---空氣或煙霧中NOX肺纖維細胞MRC-5癌化作用機轉之探討(I) Mechanisms of Tumorgenesis in NOx-Exposured Human Lung Fibroblast Cells (I)
Authors:	王朝鐘 Wang, Chau-Jong
Contributors:	中山醫學院生物化學研究所
Keywords:	氮氧化合物;人類肺臟纖維母細胞;致癌機轉;空氣汙染;吸菸 Nitrogen oxide;Human lung fibroblast cell;Carcinogenesis;Air pollution;Smoking
Date:	2000
Issue Date:	2010-12-07T09:23:47Z (UTC)
Abstract:	內生性NO與DNA之Interaction已被證實，而空氣中或煙霧中之氮化物NOx與人類肺纖維細胞DNA作用之DNA加成物，NOx活化iNOS產生NO之途徑，NOx攻擊DNA產生之加成物是否存在於抽煙患者，及NOx致肺癌之可能機轉均尚未被證實。本研究利用合成之Peroxynitrite與Guanine反應生成二個主要產物，利用HPLC分析為PeakI（RT＝17.2min）及PeakII（RT＝19.1min），以NOx處理MRC－5細胞及吸煙患者顯示PeakI不存在，而PeakII存在於NOx處理之MRC－5細胞中，且與NOx濃度成正相關，在吸煙病人之血液中亦發現吸煙程度與PeakII成正比，顯示PeakII可為NOx攻擊DNA的特異指標。經製備型HPLC收集peakII後，經NMR及Mass分析peakII為8－nitroguanine（8－NO/sub 2/－G），可做為外生性NOx之污染指標。本研究進一步證實NOx攻擊DNA之途徑有二，一為外生性NOx直接攻擊DNA，另一為NOx經由活化iNOS，產NO，與Superoxide作用產生Peroxynitrite再攻擊DNA，此可由加入iNOS inhibitor（N/sup ω/-nitro-L-arginine-methylester，NAME），仍有8－NO/sub 2/－G之存在，顯示NOx可不經由內生性NO產生直接或經由內生性NO間接攻擊DNA。本研究也進一步證實外生性NOx在MRC－5細胞活化iNOS產生NO後，經由活化MEKK－1、JNK及p38，但對於活化Raf／MAPK，則不相關。在加入NAME inhibitor後經NOx處理之MRC－5細胞MKK－４及JNK－1磷酸化減少，確認氣體性NOx可經由活化NF-κB及iNOS產生NO後刺激MEKK－1／JNK／p38訊息路徑，造成c－Fos及c－Jun蛋白表現增加，可能與NOx造成MRC－5細胞癌化有關，已進一步探討中，另一方面顯示氣體性NOx也造成p53磷酸化堆積許多p53，在癌化作用之角色仍有待探討。
URI:	https://ir.csmu.edu.tw:8080/handle/310902500/3092
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