探討MBNL蛋白質調控選擇性剪接的分子機轉

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Title:	探討MBNL蛋白質調控選擇性剪接的分子機轉 The Molecular Mechanism of Alternative Splicing Regulation by MBNL-Related Proteins
Authors:	劉玉凡;蕭光明 Liu, Yu-Fan;Hsiao, Kuang-Ming
Contributors:	中山醫學院生命科學系
Date:	2008
Issue Date:	2010-11-05T10:49:16Z (UTC)
Abstract:	Muscleblind-like(MBNL)基因是屬於一群位於細胞核內RNAbinding 的蛋白質家族，目前所知其主要的功能是扮演調控premRNA 選擇性剪輯的角色(1)，雖然對於該基因家族的分析，是擁有不同的蛋白質模組，但彼此間一定共同擁有一個高度保留性的 CCCH 鋅指 (Zn finger) 的蛋白質模組，這個蛋白質模組也是MBNL 主要與特定RNA 結構結合的部位(2)，透過蛋白質與RNA 的交互作用，對於相關基因在發育的過程中，昨為基因選擇性剪輯調控的機制。最早的muscleblind (mbl) 基因的報導是在線蟲中被發現的，該基因共有四種不同的isoforms (mbl A-D) 被報導出來(3)，其中在線蟲中mbl 的基因，從胚胎發育的中後期就開始有表現，同時在內臟 (visceral)、體肌肉(somatic muscles)、腹神經索 (ventral nerve cord) 以及幼蟲感光受體 (larval photoreceptors) 皆有表現mbl 基因(4)。另一方面mbl 基因的突變，會導致因感光受體分化的缺陷，以及Z-band 形成導致間接肌肉性的附著不正常而有致死的現象，這些實驗結果都在說明著，於線蟲的發育過程中，mbl 基因扮演的角色，是在視覺受體及肌肉細胞分化終止的調控因子。相較於線蟲僅有單一個mbl 基因被發現，在較高等的哺乳動物如人類及小鼠中已有三個 mucleblind-like (MBNL1, MBNL2 and MBNL3) 基因被報導(5,6)，然而在人類的基因表現分析的結果，其中MBNL1 基因在心臟以及骨骼細胞表現最多，而MBNL2 基因則是在大部分的組織中均有表現(5)，而MBNL3 的表現則是相對低量，並且在骨骼細胞無法偵測到該基因的表現，對於mbnl 基因在小鼠中表現的模式，也跟在人類的發現類似(6)。目前的資料顯示， MBNL1 基因主要透過調控選擇性剪輯，參與促進肌肉分化的角色， 3 而MBNL3 則是相反有抑制肌肉分化的作用(7)，而另一方面， MBNL2 的功能報導，透過與RNA-dependent integrin α3 等細胞結構及骨幹蛋白質等mRNA 的交互作用，將該基因被運送到需要的表現位置有關(8)。除了調控相關組織的分化作用外，MBNL 基因也報導與肌強直症(myotonic dystrophy, DM1, MIN 160900) 的致病機轉有關。肌強直症主要發病的原因，是由位於myotonic dystrophy protein kinase (DMPK) 基因 3’UTR 區域的重複序列 (CTG)n 異常擴增的結果 (DM1)，或是位於 ZNF9 gene 的 intronic 區域的重複序列 (CCTG)n 異常擴增的結果(DM2, MIN 602668) (9)。帶有異常擴增的重複序列的mRNAs 會停留在細胞核中，並進一步形成RNA 的foci，而在 DM1 及DM2 病人的細胞核中三個MBNLs 的蛋白質基因，都會被吸引至RNA foci 的位置，因此被隔離的MBNLs 基因，會造成其下游所調控選擇性剪輯的基因異常，以及無法運送特定mRNAs 至適當地表現位置，而最後導致多系統性 (multi-systemic) 肌強直症的臨床病徵(9,10)。同時mbnl 剔除的小鼠也呈相類似的臨床病徵，以及共同錯誤剪輯的基因產物等分子機制的特徵(10)。雖然過去幾年的研究工作，對於muscleblind-like 基因的分子層次功能，以及相關疾病的致病機轉，已有很大的突破以及明瞭，但是卻少有該基因在脊椎動物發生過程中，所扮演功能的相關報導。斑馬魚是很好研究胚胎時期以及發生過程的脊椎模型生物，同時至今對於斑馬魚mbnls 的相關基因也未有相關的研究工作，因此本計劃利用生物資訊學以及分子生物學的方法，對於斑馬魚的三個mbnl 基因的性質、蛋白質結構、基因剪輯的形式和表現的模式做進一步的研究與分析(11)。
URI:	https://ir.csmu.edu.tw:8080/handle/310902500/2728
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