| Abstract: | 前 言
去年英國蘇格蘭有家醫院發生帶有ESBLs的腸內桿菌感染突發事件，再度提醒檢驗部門對於此類特殊型態抗藥性的存在應有所警覺；在此事件中種總計有41個病人分離出帶有ESBLs的細菌,其中並有1人死亡1,2。
雖然暴發ESBLs相關感染的歷史最早可追溯至1983年發生在德國的案例3，但此次蘇格蘭的案例之所以特別受到矚目是因為它首次證實了ESBL可在Enterobacter, Citrobacter 及Serratia等不同菌屬細菌之間相互傳播。此次事件暴露出醫療人員對ESBLs的基本知識不足，而對檢驗部門而言,以例行的感受性試驗來偵測ESBL的抗藥性並不一定有效，這正是亟待我們努力克服的挑戰。
什麼是ESBLs ?
它是一種突變的，且經由質體所媒介的最新一類乙內醯胺酶(β-lactamase),這些酵素經由一或多個氨基酸的改變就能水解更多cephalosporin類抗生素，所以這些能製造ESBLs的細菌就可以抵抗更多抗生素,包括較新的第三代cephalosporin, penicillins及aztreonam4。
就傳統而言，ESBLs是從早期的乙內醯胺酶(TEM和SHV)所衍生出來的，但最近在歐洲及南美洲都已出現非TEM和非SHV的ESBLs,這些新型的ESBLs包括CTX-M及IMP5。由於這些ESBLs的基因是由質體所攜帶的，故而這些基因可在革蘭氏陰性菌的同種細菌之間，甚至可在不同種細菌之間傳播。這些酵素最常見於Klebsiella spp及E.coli,但已知在Enterobacter, Salmonella, Proteus, Citrobacter spp, Morganella morganii, Serratia marcescens, Shigella dysenteriae5, Pseudomonas aeruginosa6及Capnocytophaga ochracea 7也有存在。最早的細菌只具有一個ESBL基因，但時至今日一個細菌同時具有數個ESBL基因已經相當常見，使得鑑定與治療的步驟也更為複雜。
因此ESBLs的流行病學也就益形複雜，不僅受質體在細菌之間傳播的影響，也受ESBL基因產生新突變而持續地演化及突發菌株在病人和病人之間的傳播的影響2。此外,具有ESBLs的細菌通常對其他抗生素也有多重抗藥性,因為這些抗藥性基因常與ESBLs基因位於同一質體上。
ESBLs有何重要性?
ESBLs的產生會讓接受不當抗生素治療的病人無可避免的治療失敗，這類抗藥性菌株院內感染突發最常見於加護病房、腫瘤、燒傷及新生兒病房,可能造成嚴重後果甚至死亡。所以在暴發多重抗藥性革蘭氏陰性菌感染時就須斷然採取有效的感染管制措施。
如何偵測ESBLs ?
當細菌對相關抗生素的感受性降低，尤其是Klebsiella spp對第三代cephalosporins如cefotaxime,cefodoxime或ceftazidime的感受性下降,就可懷疑是ESBLs，但其偵測則相當複雜，因為ESBLs對不同的cephalosporins各有不同的有效活性範圍，所以在試驗時呈現敏感性的藥物，應用於病人治療卻出現失敗的結果，這就是ESBLs出現的第一個警訊。目前已有關於鑑定臨床菌株是否產生ESBLs的建議：
美國臨床實驗室標準全國委員會(NCCLS)
NCCLS已經發展出微量稀釋和紙錠擴散這兩種方法8,9，來測定Klebsiella pneumoniae﹑Klebsiella oxytoca或E.coli是否為產生ESBLs的菌株。微量稀釋法是在1μg/ml 的ceftazidime, ceftriaxone , cefotaxime或aztreonam以及4μg/ml的cefpodoxime皆可見細菌生長即懷疑是ESBL；表現型的確認則是上述抗生素再加入clavulanic acid的最低抑菌濃度(MIC)比抗生素各別的最低抑菌濃度至少降低3個連續稀釋濃度。
而紙錠擴散法則在前述5種抗生素中選用至少1種,至多5種來鑑定，若結果為Intermediate或Resistant即懷疑是ESBL；使用超過1種以上的藥物可提高試驗的敏感度，其中cefpodoxime和ceftazidime已知是偵測ESBLs敏感度最好的兩種藥物。表現型的確認則建議以cefotaxime,ceftazidime各別及與clavulanic acid合併測試；若合併測試的抑制圈比各別測試大5 mm以上，即表示是製造ESBLs的細菌。
英國抗生素化學療法學會(BSAC)
相似的，BSAC也通知實驗室要對cefpodoxime或 ceftazidime感受性下降的所有E.coli或Klebsiella pneumoniae偵測是否製造ESBL10，進一步偵測clavulanic acid及代表性cephalosporin，若兩者有協同作用即可確認。此確認試驗可採用雙紙錠法或含有cephalosporin加上clavulanic acid的紙錠與只含有這種cephalosporin紙錠比較其抑制圈即可。以上兩種方法對E.coli和Klebsiella pneumoniae是否具有ESBLs通常是很可靠的。
在前述試驗中使用clavulanic acid及cephalosporin一起測試是因為前者是乙內醯胺酶(β-lactamase)的抑制劑，所以若具有ESBL的細菌對這些cephalosporin的抵抗性就會降低。
限 制
目前的建議僅適用於少數菌種，即E.coli和Klebsiella pneumoniae﹔然而就像最近英國蘇格蘭突發的例子顯示有其他的菌種參與其中，但是目前對這些其他的菌種並無適當的判斷指標可資利用，並且實驗室可能因無知而忽略其存在或受限於本身條件而不想加以分析。
盛行率
目前對ESBLs的正確盛行率並不清楚,因為其偵測並不容易，然而ESBLs的存在是全球性的，其盛行率也有逐漸增加的趨勢。荷蘭小於1%的E.coli, Klebsiella pneumoniae具有ESBL，法國、義大利則有40%的Klebsiella pneumoniae對cefazidime產生抗藥性；美國有0-25%(平均3%)的Enterobacteriaceae具有ESBL；南美洲10國有45%的Klebsiella pneumoniae及8.5%的E.coli具有ESBL；韓國有48.8%的Klebsiella spp.及5%的E.coli具有ESBL；印尼23.3%的E.coli具有ESBL；而在東南亞、大陸及日本20~40%的Klebsiella spp.具有ESBL11。
治療的選擇
如果偵測到細菌有ESBL，則所有的cephalosporins,penicillins及aztreonam都應報告為抵抗性，甚至連在試管內( in vitro)試驗結果呈敏感性者也要報告為抵抗性。
與ESBL有關的感染可用carbapenems12來治療，另外fluoroquinolones及aminoglyco- sides13,14若是呈敏感性者以也可使用。piperacillin及tazobactam15也是另一種選擇，但使用時需特別注意到具有ESBLs的不同細菌其感受性會有很大的差異存在。根據以往的經驗,在感染突發期間使用carbapenems可能是適當的；雖然這些藥物為抗生素的最後一道防線，理應保留到最後才使用。另外必需開始感染管制的策略，並儘量減少cephalosporins的使用。
結 論
如要進一步的避免感染突發,則實驗室對ESBLs的偵測能力就特別重要；實驗室不僅要有足夠的知識和設備來鑑定這些具有ESBL的致病菌，且需持續地補充新知和注意偵測方法的最新進展，而實驗室也要有足夠的時間與資源才能適當的監測及進行深入的調查研究。更重要的是對於鑑定ESBL相關抗藥性方法的改進，應列為優先項目,特別是這事件提醒我們必需建立一套完整的系統，以便對於E.coli和Klebsiella pneumoniae以外的其他會產生ESBLs細菌也要訂出最佳偵測法及其與臨床的關聯性。 |
