褪黑激素合併福退癌誘發腎臟癌細胞粒線體自噬凋亡分子機轉研究

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題名:	褪黑激素合併福退癌誘發腎臟癌細胞粒線體自噬凋亡分子機轉研究 Research on the molecular mechanisms of melatonin combined with pazopanib induce mitochondria-related autophagic apoptosis in human renal cell carcinoma cells
作者:	陳永璿 Yong-Syuan Chen
貢獻者:	醫學院:醫學研究所 (原生化微生物免疫研究所);謝逸憲(Yi-Hsien Hsieh)
關鍵詞:	腎細胞癌;褪黑激素;福退癌;粒腺體自噬;細胞凋亡 Renal cell carcinoma;Melatonin;Pazopanib;Mitophagy;Apoptosis
日期:	2021-07-01
上傳時間:	2022-08-01T10:26:29Z (UTC)
摘要:	腎細胞癌是最常見腎癌種類，由於腎臟為沉默器官，且因其具標靶藥物抗藥性，導致腎細胞癌難以治癒。福退癌 (pazopanib) 是一種口服型多重酪氨酸激?抑制劑，為腎癌標靶藥物。褪黑激素是一種人體內生性荷爾蒙，功能為調節日夜生理節奏，近年來已發現褪黑激素對於多種癌症抗癌效果良好，然其合併標靶藥物治療機制仍未清楚。因此，本研究主軸為探討褪黑激素合併腎癌標靶藥物福退癌在治療腎癌之詳細機制。首先，我們發現褪黑激素引起腎細胞癌凋亡。接著，探討福退癌結合褪黑激素治療腎癌細胞效果，結果顯示合併療法更有效抑制細胞生長，細胞凋亡比率、粒線體膜電位改變比率大幅提升，西方墨點法數據也一致。為了探究凋亡上游訊息傳遞路徑，西方墨點法發現p38蛋白活化。透過酸性胞器染色螢光變強與西方墨點法之自噬標誌蛋白LC3活化，確立合併療法同時引起凋亡與自噬。為了探究凋亡、自噬關聯性，使用p38抑制劑與siRNA-siLC3等自噬抑制劑相互驗證。結果顯示，若p38活性抑制時，腎癌細胞凋亡與自噬作用皆減弱，而當自噬遭到抑制時，發現腎癌細胞大量死亡，推論此為保護型自噬作用。為了深入探討自噬機制，藥物處理下PTEN-induced kinase 1 (PINK)/Parkin、BCL2 Interacting Protein 3 (BNIP3)表現上升，透過粒線體自噬螢光染劑、西方墨點法發現粒線體自噬引發。除此之外，探討合併療法是否影響癌幹細胞生理機制，發現癌幹細胞生長、癌幹細胞標誌蛋白皆被抑制。最後，動物實驗發現，合併療法有效抑制腎細胞癌生長。綜合以上，合併療法透過p38/MAPK活化引發粒線體-自噬型細胞凋亡，藉此抑制腎癌細胞生長，此外，合併療法亦可抑制腎癌幹細胞生長。總結來說，本篇研究的合併療法可能成為腎癌治療潛在方法，為癌症治療注入新血。
URI:	https://etds.csmu.edu.tw/ETDS/Home/Detail/U0003-2506202112123100 https://dx.doi.org/10.6834/csmu202100098 https://hdl.handle.net/11296/qspcxa https://ir.csmu.edu.tw:8080/handle/310902500/23238
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