BMI-1調控非小細胞肺癌之Pemetrexed抗藥性機轉的研究

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Title:	BMI-1調控非小細胞肺癌之Pemetrexed抗藥性機轉的研究 The Mechanism Study of BMI1-Mediated Pemetrexed Resistance in Non-Small Cell Lung Cancer Cells
Authors:	沈煥庭 Huan-Ting Shen
Contributors:	醫學院:醫學研究所 (原生化微生物免疫研究所);詹明修(Ming-Shiou Jan);張文瑋(Wen-Wei Chang)
Keywords:	BMI1;SP1;Pemetrexed抗藥性;非小細胞肺癌;癌症幹細胞;上皮間質轉化 BMI1;SP1;pemetrexed resistance;non-small cell lung cancer;cancer stem cells;epithelial-mesenchymal transition
Date:	2021-07-01
Issue Date:	2022-08-01T10:24:07Z (UTC)
Abstract:	肺癌是世界上癌症相關死因中的首位。其治療策略包含手術、化學治療和放射線治療。肺癌當中約85%是非小細胞肺癌。Pemtrexed這種抗葉酸藥物是目前治療第三、四期非小細胞肺癌的第二線化療藥物，其治療反應率為20-40%。尋找合併治療以提高pemetrexed的治療效果是臨床上所需要的。而為了延長pemetrexed的有效療程，辨識及克服產生出抗藥性的癌細胞也是重要的工作。癌症幹細胞的存在被認為是癌症產生化療藥物抗藥性的主要原因之一。在本實驗裡，我們使用具有pemetrexed抗藥性的非小細胞肺癌細胞名為A400細胞，其來自中山醫學大學醫學研究所許國堂教授實驗室，是從A549非小細胞肺癌細胞建立而來且擁有pemetrexed抗藥性的細胞。我們首先發現A400細胞比A549細胞表現出較高的癌症幹細胞活性。在A400細胞中，和癌症幹細胞表現有關的蛋白像是BMI1或CD44，以及上皮間質轉化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)路徑表現皆是增加的。我們接著發現A400細胞中BMI1的過度表現導致pemetrexed抗藥性；而使用PTC-209的小分子抑制劑或是導入BMI1特異性的shRNAs來抑制BMI1的表現後，可見到A400細胞生長及其胸?酸合成?(thymidylate synthase, TS, gene name : TYMS)活性也被抑制。我們更進一步確認BMI1正向調控SP1的表現，而使用SP1抑制劑，mithramycin A，則能抑制A400細胞增生和其TS的表現。再者，A400細胞中BMI1的過度表現使得EMT路徑活化及癌症幹細胞活性增強。最後，我們證明帶有pemetrexed抗藥性腫瘤的小鼠，在預先接受過PTC-209處理後，其身上的腫瘤能對pemetrexed治療產生反應，而腫瘤的Ki-67、BMI1、SP1表現也被觀察到是減少的。綜合以上結果，BMI1的表現影響了非小細胞肺癌對pemetrexed治療的敏感性。當非小細胞肺癌病人對pemetrexed抗產生藥性的時候，使用抑制BMI1的小分子藥物將會是有效的治療策略。
URI:	https://etds.csmu.edu.tw/ETDS/Home/Detail/U0003-1902202109075700 https://dx.doi.org/10.6834/csmu202100037 https://hdl.handle.net/11296/557862 https://ir.csmu.edu.tw:8080/handle/310902500/23134
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