高劑量N-乙醯半胱氨酸治療舒疼消熱劑誘導急性肝損傷小鼠的副作用與毒性機制

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Title:	高劑量N-乙醯半胱氨酸治療舒疼消熱劑誘導急性肝損傷小鼠的副作用與毒性機制 The side-effects and toxic mechanisms of high-dose N-acetylcysteine therapy in mice with propacetamol-induced acute liver damage
Authors:	謝承錡 Cheng-Chi Hsieh
Contributors:	醫學科技學院:生物醫學科學學系;王淑紅(Sue-Hong Wang)
Keywords:	乙醯胺酚;N-乙醯半胱氨酸;舒疼消熱注射劑;穀胱甘?;微泡脂肪變性 Acetaminophen;N-acetyl cysteine;propacetamol;Glutathione;microvesicle steatosis
Date:	2021-07-01
Issue Date:	2022-08-01T09:24:35Z (UTC)
Abstract:	乙醯胺酚（acetaminophen, APAP）是一種常見的鎮痛解熱藥，但在過量使用下會導致急性肝損傷或衰竭，且有一定的死亡率。N-乙醯半胱氨酸（N-acetyl cysteine, NAC）為臨床上用於治療APAP中毒唯一的解毒劑，但是NAC標準治療劑量並無法適用於每個APAP中毒病人，尤其是高劑量APAP中毒者；也沒有證據顯示提高NAC的治療劑量可以提高治療效果。舒疼消熱注射劑（Acetamol Injection，舒疼）是APAP的前驅物，常用於手術後減輕疼痛。舒疼引起的急性肝損傷或衰竭的作用機制與APAP一樣，而且APAP誘導小鼠的急性肝損傷或衰竭的病理機制與人類相似，因此，我們以小鼠研究高劑量NAC治療舒疼誘導急性肝損傷或衰竭小鼠的可能副作用與NAC毒性可能機制。我們首先測試不同品系小鼠在不同劑量舒疼處理後168小時的存活率，以舒疼處理BALB/cByJNarl（BALB/c）與C57BL/6JNarl（C57BL/6）小鼠48小時的致死劑量分別為1400 mg/kg與1600 mg/kg。以不同劑量NAC治療1200 mg/kg舒疼誘導急性肝損傷並分析168小時存活率的實驗中，發現以275 mg/kg的NAC（N275）治療兩種品系小鼠急性肝損傷的存活率皆為100%，但以400和800 mg/kg的NAC（N400和N800）治療皆會造成兩種品系小鼠的存活率反而下降，因此給予N275治療對兩種品系小鼠是一個最好的治療劑量。我們選用對於舒疼較為敏感的BALB/c小鼠作為我們後續研究過量NAC治療分子機制的實驗動物。給予小鼠1200 mg/kg舒疼1.5小時後分別以125 mg/kg的NAC（N125）、N275、N400和N800治療後的12、24和48小時的小鼠肝臟外觀與病理切片分析及血清中的肝臟功能指標?麩丙酮酸轉氨?（Alanine aminotransferase, ALT）與麩草醋酸轉氨?（aspartate aminotransferase, AST）活性後，我們發現使用N125和N275治療有劑量效應。雖然N400與N800治療組的ALT與AST數值與細胞壞死比例皆相當，但N400與N800處理會造成舒疼中毒小鼠與正常小鼠的死亡，且N800處理顯著降低舒疼中毒小鼠與正常小鼠的肝臟穀胱甘?（Glutathione, GSH）含量，並誘導發炎因子?白細胞介素-6（Interleukin-6）的上升和肝臟微泡脂肪變性（microvesicle steatosis）。此外，N275和N400處理降低了正常小鼠血清中的三酸甘油酯（Triglyceride, TG），但增加了肝臟中的TG，而 N800處理明顯地增加了肝臟中的游離脂肪酸與TG及血清中總膽固醇含量。使用N800治療急性肝損傷小鼠168小時後，會造成兩種品系小鼠血清的腎臟功能指標?肌酸酐（creatinine, CREA）的降低，使用N800治療急性肝損傷小鼠的48小時後，也會使CREA降低；而使用N800處理24小時會使小鼠血清的腎功能指標?血尿素氮（blood urea nitrogen）及CREA升高，但N800處理組與N800治療組小鼠的腎臟病理切片均沒有發現異常，這說明高劑量的NAC可能會造成小鼠的代謝異常。總結以上結果，過量NAC會抑制肝臟GSH含量，干擾肝臟代謝，促進肝臟脂肪肝形成，誘發系統性發炎，進而造成N800處理組與N800治療組小鼠的死亡。然而高劑量NAC的詳細毒性分子機制有待未來進一步研究。
URI:	https://etds.csmu.edu.tw/ETDS/Home/Detail/U0003-1506202117272800 https://dx.doi.org/10.6834/csmu202100080 https://hdl.handle.net/11296/4s5tym https://ir.csmu.edu.tw:8080/handle/310902500/23112
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