間質幹細胞於嚴重再生不良性貧血與敗血症所扮演的角色

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Title:	間質幹細胞於嚴重再生不良性貧血與敗血症所扮演的角色 The Role of Mesenchymal Stem Cells in Severe Aplastic Anemia and Sepsis
Authors:	趙玉華 Chao, Yu-Hua
Contributors:	中山醫學大學:醫學研究所;李茂盛
Keywords:	CXCL12;骨髓造血;免疫調節;間質幹細胞;調節T細胞;敗血症;嚴重再生不良性貧血 CXCL12;hematopoiesis;immunomodulation;mesenchymal stem cells;regulatory T cells;sepsis;severe aplastic anemia
Date:	2015
Issue Date:	2015-09-21T03:32:43Z (UTC)
Abstract:	兒童嚴重再生不良性貧血的致病機轉仍未完全明瞭，而間質幹細胞有缺陷致使骨髓造血微環境改變與功能失常是可能的原因之一；此次的研究比較五位嚴重再生不良性貧血病童與五位對照病童的骨髓間質幹細胞，並試圖進一步找出嚴重再生不良性貧血病童的間質幹細胞是否有不正常的基因表現。我們發現雖然體外培養時兩者的細胞形態相似，並表現一致的細胞表面標記，但嚴重再生不良性貧血病童之骨髓間質幹細胞體外增生的潛能較差、有提早老化的現象、骨頭與脂肪分化的潛能也較差。微陣列分析顯示嚴重再生不良性貧血病童之骨髓間質幹細胞大致有兩種不同的基因表現模式，而DNA polymerase epsilon 2 (POLE2)、hepatocyte growth factor (HGF)、kinesin family member 20A (KIF20A)、thymidine kinase 1 (TK1)、interleukin 18 receptor 1 (IL18R1)、KIT ligand (KITLG)、fibroblast growth factor 18 (FGF18)、ribonucleotide reductase M2 polypeptide (RRM2)、TTK protein kinase (TTK)、CXC motif ligand 12 (CXCL12)、discs large homolog 7 (DLG7)、DNA topoisomerase II alpha (TOP2A)、NDC80 kinetochore complex component of S. cerevisiae homolog (NUF2)、thymidylate synthetase (TYMS) 這14個與DNA合成、細胞激素或生長因子相關的基因表現較低；當將對照組骨髓間質幹細胞CXCL12、HGF、IL-18R1、FGF18或RRM2的基因表現抑制後，其表現會與嚴重再生不良性貧血病童之骨髓間質幹細胞類似，包括：對抗細胞毒殺的耐受能力、脂肪分化的潛能，尤其當CXCL12表現受抑制後這些改變最為明顯；且進一步將CXCL12基因重新置入受抑制之對照組骨髓間質幹細胞後其表現可明顯地恢復。我們以上的研究證實：兒童嚴重再生不良性貧血之骨髓間質幹細胞確實有缺失，而CXCL12基因的表現減少可能造成骨髓微環境的改變，這可能是嚴重再生不良性貧血發生的原因。敗血症仍是目前重要的死因，而敗血症時厲害的免疫反應雖有助於清除病菌，但也可能造成對自身組織的傷害；間質幹細胞有很強的免疫調節能力，而給予敗血症動物間質幹細胞是有益的。此次研究以盲腸結紮穿刺手術造成大鼠產生敗血症，並給予人類骨髓間質幹細胞或臍帶間質幹細胞，藉由分析週邊血單核細胞的組成與測量血清中感染發炎相關細胞激素的濃度來探討間質幹細胞對敗血症動物的免疫調節機轉。結果顯示：與只給予PBS的對照組大鼠相較，接受盲腸結紮穿刺手術後有給予間質幹細胞的大鼠其週邊血中調節T細胞的比例增加、調節T細胞與T細胞的比值升高、血清白細胞介素-6與腫瘤壞死因子-α的濃度降低，且可使調節T細胞的免疫抑制功能恢復。另外我們發現：臍帶間質幹細胞與骨髓間質幹細胞體外培養都呈現紡錘狀的細胞形態，也都表現一致的細胞表面標記，但臍帶間質幹細胞有較強的骨頭分化潛能但較弱的脂肪分化能力，而對於敗血症動物的功效兩者之間沒有明顯的差異。我們的研究證實，給予敗血症大鼠間質幹細胞可以改變調節T細胞在週邊血液的數量和功能，並提供動物敗血症時調節T細胞與間質幹細胞兩者免疫調節功能相關的有力證據。
URI:	https://ir.csmu.edu.tw:8080/ir/handle/310902500/12350
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